№ 6 (2000)

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ NMDA-БЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ МОНО-КАТИОННЫХ И БИС-КАТИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ОПЫТАХ НА ЖИВОТНЫХ

 В. Е. Гмиро, С. Е. Сердюк

В опытах на интактных мышах и крысах показано, что моноаммониевые адамантил-содержащие соединения — мемантин, амантадин и N-пропильный аналог амантадина ИЭМ-1958 блокируют NMDA-рецепторы, оказывают противосудорожное и противогипоксическое действие при системном введении в дозах, близких к токсическим. Их острая токсичность при внутрибрюшинном введении у мышей проявляется в дозах, превышающих минимально эффективные всего в 2 – 8 раз. По сравнению с монокатионными соединениями бис-катионы, содержащие две идентичные катионные группы — аркаин, ИЭМ-1464 и ИЭМ-1490 отличаются более высокой активностью и безопасностью применения, которая может объясняться их способностью блокировать полиаминный участок NMDA-рецептора. Блокатор полиаминного участка аркаин и ИЭМ-1464 блокируют NMDA-рецепторы, оказывают противосудорожное и противогипоксическое действие в дозах 5 – 10 раз меньших, чем мемантин. Аркаин в 5 раз менее токсичен по сравнению с мемантином. Бис-адамантильное производное ИЭМ-1490 в 100 – 150 раз превосходит мемантин по активности и имеет в 139 раз более высокий терапевтический индекс.

Ключевые слова: NMDA-рецепторы, амантадин, мемантин, ИЭМ-1464 [1, 6- бис(третичнобутиламмонио)гексан дибромид], ИЭМ-1490 [1, 6-бис(1- адамантанметиламмонио)гексан дибромид], аркаин (1,4-дигуанидинобутан сульфат), каиновая кислота, спермин, судороги, анальгезия, летальность, гипоксия, токсичность, терапевтический индекс

ЗНАЧЕНИЕ АДЕНОЗИНОВЫХ А_2А-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ УСТОЙЧИВОСТИ К ПОЛНОЙ ГЛОБАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

В. И. Кулинский, Л. Н. Минакина, Л. А. Усов

Селективные A_А-агонисты CGS 21680 и DPMA оказывают умеренный нейропротекторный эффект (НПЭ) при полной глобальной ишемии головного мозга (ПГИГМ). Селективные A_2А-антагонисты 8-(3-хлоростирил)кофеин (CSC) и ZM 241385 несколько снижают устойчивость к ПГИГМ, блокируют полностью НПЭ CGS 21680, частично — 5ў-N-этилкарбоксамидoаденозина (NECA) и аденозина, не изменяют (CSC) или несколько увеличивают (ZM 241385) НПЭ N-циклопентиладенозина (CPA). Очевидно, А_2А-рецепторы опосредуют НПЭ CGS 21680, участвуют в естественной устойчивости к ПГИГМ и в действии NECA и аденозина.

Ключевые слова: аденозиновые A_2А-рецепторы, ишемия головного мозга

ПСИХОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТА АСТРАГАЛА МОНГОЛЬСКОГО

Г. М. Молодавкин^{, Т. А. Воронина, Ж. Алдармаа}

Исследованы фармакологические свойства препарата из астрагала монгольского — лекарственного растения семейства бобовых. Установлено, что он оказывает выраженное психотропное действие, основными компонентами которого являются анксиолитический, антидепрессивный, антиамнестический и антиагрессивный эффекты.

Ключевые слова: лекарственные растения, психотропное действие

ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ м-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ ИЗ ГРУППЫ АЦЕТИЛЕНОВЫХ АМИНОСПИРТОВ НА ДОФАМИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ Daphnia magna

А. Б. Космачев, В. Д. Тонкопий, Н. П. Подосиновикова, А. О. Загребин, Е. А. Евдокимова, Н. М. Либман, В. В. Петров, В. Б. Долго-Сабуров

В экспериментах на ракообразных Daphnia magna Straus галоперидол и диметпромид проявляют свойства антагонистов дофамина. В отличие от диметпромида галоперидол не оказывает существенного влияния на токсические эффекты апоморфина. Предполагается, что производные ацетиленовых аминоспиртов являются избирательными лигандами одного из подтипов дофаминовых рецепторов.

Ключевые слова: система холинергическая, система дофаминергическая, м-холиноблокаторы, ацетиленовые аминоспирты, галоперидол, диметпромид, апоморфин, дофамин, Daphnia magna Straus

ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРЕБРОВАЗОПРОТЕКТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ МИЛДРОНАТА, РИБОКСИНА И ИХ КОМБИНАЦИИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

А. И. Бекетов, А. Н. Маметова, И. В. Полевик, И. Д. Сапегин

В хронических экспериментах на кроликах с вживленными в кору, таламус и гипоталамус электродами с помощью методов клиренса водорода, полярографии и импедансометрии изучали состояние гемодинамики, кислородного и водно-электролитного балансов мозга при моделировании цереброваскулярных нарушений, возникающих при антиортостатических воздействиях. Предварительное введение милдроната (10 мг/кг внутрь) более существенно ослабляло нарушения гемодинамики и оптимизировало кислородный баланс, чем рибоксин в дозе 5 мг/кг. Оба препарата значительно уменьшали отечные явления в мозге. Комбинированное применение препаратов усиливало их антигипоксический и противоотечный эффекты.

Ключевые слова: антиортостаз, цереброваскулярные нарушения, напряжение кислорода, водно-электролитное состояние мозга, милдронат, рибоксин

ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НА АНТИФИБРИЛЛЯТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ РАЗНЫХ КЛАССОВ

Н. В. Каверина, Г. Г. Чичканов, И. Б. Цорин, Г. Ю. Кирсанова

В опытах на наркотизированных крысах показано, что в условиях 7-минутной окклюзии и последующей реперфузии левой коронарной артерии антиаритмики различных классов — этацизин (I класс), соединения АЛ-275 (III класс) и СМ-345 (V класс) — обладают выраженным противофибрилляторным и антиаритмическим действием. В условиях стимуляции b-адренорецепторов изопротеренолом АЛ-275 и СМ-345, в отличие от этацизина, сохраняли эффективность. Это различие в действии антиаритмиков может быть обусловлено их неодинаковым влиянием на ионные каналы мембран кардиомиоцитов.

Ключевые слова: фибрилляция желудочков, антиаритмики, b-адренорецепторы

ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БЛОКАТОРА s-РЕЦЕПТОРОВ DuP 734 В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ МИОКАРДА

Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, С. А. Афанасьев, В. Ю. Тимофеев, П. Гиллиган, С. В. Taм

Обнаружено, что предварительное системное введение крысам антагониста s-рецепторов DuP 734 (1 мг/кг) увеличивает устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным аритмиям in vivo и ex vivo. Введение DuP 734 (1 мг/л) в раствор для перфузии изолированного сердца снижает частоту возникновения реперфузионных аритмий. Нормоксическая перфузия изолированного сердца крыс раствором, содержащим DuP 734 (1 мг/л), не влияла на потенциал действия. Антиаритмический эффект DuP 734 может зависить от уменьшения Са⁺ перегрузки, но не от блокады К⁺- и Na⁺- каналов.

Ключевые слова: s-рецепторы, сердце, аритмии

ФАРМАКОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

ВЛИЯНИЕ ВЕРАПАМИЛА И ГИНИПРАЛА НА СОКРАТИТЕЛЬНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ МАТКИ КРЫС

О. В. Капленко, В. В. Корхов, Е. А. Лесик

В опытах на беременных крысах показано, что гинипрал и верапамил в дозах, адекватных применяемым в клинике, угнетают сокращения миометрия (снижают амплитуду и частоту биопотенциалов). Сочетанное применение гинипрала и верапамила в дозах, уменьшенных вдвое, приводит к выраженному токолитическому эффекту.

Ключевые слова: гинипрал, верапамил, сократительная активность матки, биопотенциалы миометрия

ФАРМАКОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ЭПАДЕНА НА АКТИВНОСТЬ АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА ТКАНЕВОГО ТИПА У КРОЛИКОВ

Г. Н. Петрухина, С. А. Калугин, В. А. Макаров, В. Г. Гандель

Хроническое введение кроликам внутрь эпадена приводит к снижению активности активатора плазминогена тканевого типа (t-PA) в плазме. Для выявления возможной причины этого эффекта кроликам, в течение 4 нед получавшим эпаден, вводили адреналин. Контрольную группу составили животные, не получавшие эпаден. Введение адреналина вызывало достоверное, но кратковременное повышение активности t-PA в обеих группах, однако, несмотря на то, что базальная активность активатора плазминогена тканевого типа у кроликов основной группы была ниже, чем у контрольных, высвобождение t-PA было выше у животных, получавших эпаден. Кроме того, высвобождение t-PA было индуцировано моделированием иммобилизационного шока. Эксперимент проводили через месяц от начала добавления эпадена в рацион животных. В качестве контрольных были использованы кролики, не получавшие концентрата n-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 ПНЖК). Показано, что высвобождение t-PA также было выше у основной группы. Таким образом, назначение эпадена внутрь снижает банальный уровень t-PA, но повышает объем его агонистиндуцированного высвобождения.

Ключевые слова: эпаден, активность активатора плазминогена тканевого типа, иммобилизационный шок

ГЕМОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА ПАНТОГЕМАТОГЕНА В УСЛОВИЯХ МИЕЛОСУПРЕССИИ, ВЫЗВАННОЙ ЦИТОСТАТИКАМИ

А. М. Дыгай, Л. А. Гурьянцева, В. В. Жданов, Н. С. Поженько, Е. В. Симанина, Н. И. Суслов, В. Е. Гольдберг

В опытах на мышах показано, что пантогематоген стимулирует гемопоэз при гипоплазии костного мозга, развивающейся под действием циклофосфана. Активация регенерации кроветворения пантогематогеном выражается гиперплазией гранулоцитарного ростка костного мозга, быстрым восстановлением числа полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов периферической крови с последующим нейтрофилезом и моноцитозом. В основе активирующего влияния пантогематогена на гемопоэз лежит стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза, возрастание функциональной активности гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

Ключевые слова: пантогематоген, циклофосфан, миелосупрессия, кроветворное микроокружение

ФАРМАКОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ КРЫС С ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ СЕМАКСА

Ю. В. Иванов

Установлено выраженное благоприятное влияние семакса на ультраструктурные изменения в поджелудочной железе при остром панкреатите (ОП). Однократное введение семакса (0,1 мг/кг в панкреатический проток) крысам с ОП предотвращает увеличение масштаба некроза ацинарной ткани, нагноение некротизированных долек, приводя их к склерозу и атрофии при сохранении больших зон неповрежденной паренхимы поджелудочной железы.

Ключевые слова: острый панкреатит, семакс, электронная микроскопия, ацинарная клетка, межацинарный капилляр

ФАРМАКОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИМЕФОСФОНА И КСИДИФОНА ПРИ СТЕРОИДНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ У КРЫС

Л. Е. Зиганшина, З. А. Бурнашова, И. Х. Валеева, А. Ю. Галяутдинова, Н. С. Самойлова

На модели остеопороза, вызванного преднизолоном (50 мг/кг внутрь в течение 14 дней) исследована эффективность димефосфона в сравнении с ксидифоном. Под влиянием преднизолона усиливалась экскреция с мочой оксипролина — маркера костной резорбции, повышалось содержание кальция и неорганического фосфата в моче. Монофосфат димефосфон снижал уровень оксипролина, кальция и неорганического фосфата мочи. Бифосфонат ксидифон в равной степени снижал экскрецию оксипролина, понижал уровень кальция мочи, незначительно влияя на фосфатурию. Димефосфон нормализовал уровень кальция крови, ксидифон снижал его. Дополнительным преимуществом димефосфона перед ксидифоном было его нормализующее влияние на массу тела крыс и уровень общего белка крови.

Ключевые слова: остеопороз, глюкокортикостероиды, димефосфон, ксидифон (этидронат)

ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ АНТИМУТАГЕННОГО ЭФФЕКТА ПРЕПАРАТА КСИМЕДОНА В МОДИФИКАЦИИ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ

Г. В. Черепнев, К. В. Малышев, Ю. Д. Слабнов, В. В. Семенов, В. С. Резник

Исследовали влияние пиримидиновых производных ксимедона и метилурацила на индукцию точковых мутаций типа замены пар оснований в тесте Salmonella/микросомы и частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах больных хроническим остеомиелитом. В сравнении с метилурацилом ксимедон более эффективно ингибировал индукцию точковых мутаций, вызванных нитрозометилмочевиной. При циклофосфан-индуцированном мутагенезе препараты оказывали сопоставимый антимутагенный эффект. Ксимедон и метилурацил (1,5 г/сут внутрь, 10 дней) снижали повышенную частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах больных хроническим остеомиелитом. Антикластогенный эффект метилурацила исчезал через 5 сут после завершения 10-дневного курса терапии. При применении ксимедона в указанный срок регистрировали антикластогенный эффект последействия. Обсуждается взаимосвязь антимутагенного эффекта ксимедона с его иммуномодулирующей активностью.

Ключевые слова: ксимедон, точковые мутации, хромосомные аберрации, антимутагенный эффект, хронический остеомиелит

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ФЕНСУЛКАЛА

А. У. Закиров, Д. Н. Каршиев, У. М. Азизов, Л. И. Леонтьева

В экспериментах на различных животных показано, что новое производное фенилглиоксиловой кислоты — фенсулкал — обладает высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. По широте терапевтического действия он значительно превосходит бутадион. Механизм антифлогистического действия фенсулкала обусловлен его антагонизмом в отношении медиаторов воспаления, угнетением повышенной проницаемости капилляров и частично связан с корой надпочечников. Препарат разрешен для широкого применения в качестве противовоспалительного средства в виде мази при лечении некоторых гинекологических заболеваний.

Ключевые слова: фенсулкал, раздражающие вещества, воспаление

ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ БЕМИТИЛА И БРОМИТИЛА

Л. И. Бугаева, А. А. Спасов, В. Е. Веровский, И. Н. Иежица

В экспериментах на крысах установлены ЛД₅₀ для бемитила — 581,48 (350,17 – 965,57) мг/кг и бромитила — 1750,30 (1463,07 – 2093,92) мг/кг у самцов и 1584,29 (1280,46 – 1960,22) мг/кг у самок. Рассчитаны уровни терапевтического (4 – 6 у.е. для обоих препаратов) и токсического (10 – 15 у.е. для бемитила и 20 – 22 для бромитила) индексов. Показано, что в механизме токсического действия бемитила в дозах 20 – 80 мг/кг превалируют эрготропные, а в дозах от 100 мг/кг и более — трофотропные эффекты. У бромитила на всех этапах наблюдений фиксируется дозозависимое трофотропное воздействие.

Ключевые слова: терапевтический индекс, токсический индекс, безопасный уровень, спонтанная двигательная активность

РАЗНЫЕ АСПЕКТЫ

О ВЛИЯНИИ АНТИОКСИДАНТОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ЭНДОТОКСИКОЗА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПЕРИТОНИТЕ

А. П. Власов, Т. В. Тарасова, Г. Ю. Судакова, Р. С. Аширов, А. Н. Кильдюшов, Т. Н. Дубовская, О. Ю. Рубцов, О. А. Лазарева

В хронических опытах на собаках на модели перитонита установлено, что лекарственные средства, обладающие антиоксидантным свойством (витамин Е, димефосфон, ксимедон), уменьшают острые воспалительные явления в брюшной полости и выраженность эндогенной интоксикации: снижается индекс токсичности плазмы, содержание среднемолекулярных пептидов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Наибольший терапевтический эффект оказывает ксимедон. Выявлены корреляционные связи между влиянием препаратов на эндотоксикоз и свободно-радикальные реакции ПОЛ. Это позволяет утверждать, что их мембраностабилизирующая способность является основой лечебного эффекта при перитоните.

Ключевые слова: эндотоксикоз, перитонит, ПОЛ, антиоксиданты

НОВЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПОСОБ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ АПОПТОЗА ДЛЯ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Г. В. Карпова, Е. А. Тимина, М. Р. Карпова

Предложен способ морфологической оценки гибели клеток тимуса при апоптозе, как скрининговый тест при доклиническом изучении новых биологически активных соединений. Показана эффективность использования этого способа для оценки степени апоптозиндуцирующего эффекта противоопухолевых препаратов.

Ключевые слова: способ морфологической оценки апоптоза, клетки тимуса, противоопухолевые препараты

МЕТОД ИЗМЕРЕНИЯ ТРАНСКАПИЛЛЯРНОГО ОБМЕНА ЖИДКОСТИ У НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС

А. Н. Мурашов, Р. И. Бирюков, О. Н. Хохлова, О. С. Медведев

Разработана экспериментальная модель на крысах для исследования противоотечных лекарственных средств. Изучено модулирующее влияние фуросемида на транскапиллярный обмен жидкости. Показано, что по характеру изменений артериовенозной разности плотности крови в условиях ортостаза и антиортостаза можно оценивать процессы фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном русле задних конечностей у наркотизированных крыс.

Ключевые слова: транскапиллярный обмен жидкости, плотность крови, ортостаз, антиортостаз, противоотечные препараты

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ХРОНОФАРМАКОЛОГИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СРЕДСТВ

Э. Б. Арушанян

Тематический указатель статей, опубликованных в журнале “ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ” в 2000 г.