№ 2 (2001)

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

ПОВЕДЕНЧЕСКИЙ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ХОЛИНО-ПОЗИТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ НООТРОПНОГО АЦИЛ-ПРОЛИН ДИПЕПТИДА (ГВС-111)

Р.  У.  Островская, Т.  Х.  Мирзоев Ф.  А.  Фирова, С.  С.  Трофимов, Т.  А.  Гудашева, Т.  Н.  Греченко, Е.  Ф.  Гутырчик, Е.  Б.  Баркова

В поведенческих экспериментах на модели условного рефлекса пассивного избегания показано, что новый ноотропный пролилсодержащий дипептид ГВС-111 способствует восстановлению памяти у животных с дефицитом холинергической функции, вызванным длительным (20-дневным) введением блокатора м-холиоблокатора, скополамина. Обнаружена способность ГВС-111 усиливать выраженность тремора, вызванного м-холиномиметиком ареколином. В электрофизиологических опытах показано, что ГВС-111 в концентрациях 10 ^– 9 – 10 ^– 11  М увеличивал амплитуду ответов на микроаппликации ацетилхолина (АХ) у 75 % изолированных нейронов моллюска. Выявлено также преимуществено облегчающее действие ГВС-111 на эндонейрональную пейсмекерную активность. Усиливающее действие ГВС-111 в отношении АХ-ответов на части нейронов ослаблялось скополамином, на остальных — блокатором н-холинорецепторов D-тубокурарином, что свидетельствует о вовлечении мускарин- и никотин-чувствительных механизмов в реализацию выявленного холиносенсибилизирующего действия ГВС-111.

Ключевые слова: ноотропы, дипептиды, ГВС-111, мускариновые холинорецепторы, никотиновые холинорецепторы, амнезия, нейрональная активность

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО АНКСИОЛИТИКА АФОБАЗОЛА

Г.  Г.  Незнамов, С.  А.  Сюняков, Д.  В.  Чумаков, В.  К.  Бочкарев, С.  Б.  Середенин

Проведено стандартизованное клиническое и фармако-ЭЭГ исследование нового селективного анксиолитика афобазола у 30 больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами и преморбидными особенностями личности астенического круга. Установлено наличие у препарата анксиолитического действия с активирующим компонентом при отсутствие седативного и миорелаксантного эффектов. Таким образом, в клинических условиях подтверждена перспективность использования экспериментально обоснованной фармакогенетической концепции анксиоселективного эффекта в качестве методической основы разработки новых препаратов с избирательными анксиолитическими свойствами.

Ключевые слова: афобазол, клиническое изучение, селективный анксиолитик

ИССЛЕДОВАНИЕ МОНОАМИН-, ГАМК- И ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПЕРЕДНЕГО ГИПОТАЛАМУСА В АНТИАВЕРСИВНЫХ ЭФФЕКТАХ АНКСИОСЕДАТИВНЫХ И АНКСИОСЕЛЕКТИВНЫХ СРЕДСТВ НА РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЯХ ТРЕВОГИ

А.  Н.  Талалаенко, Д.  В.  Гордиенко, О.  П.  Маркова, Н.  В.  Гончаренко, Д.  В.  Панкратьев

В опытах на крысах в тестах избегания “освещенной площадки” и “угрожающей ситуации” при микроинъекциях в передний гипоталамус ГАМК, глутаминовой кислоты, моноаминов, их агонистов и антагонистов, а также анксиоседативных и анксиоселективных средств обнаружены неодинаковая функциональная значимость этих средств в разномодальных тревожных состояниях. Предварительное внутрибрюшинное введение антагонистов моноаминов и ГАМК и последующее введение в гипоталамус исследуемых психотропных средств показало, что антиаверсивное действие хлордиазепоксида, фенибута и индотера обнаруживается на обеих моделях тревоги и реализуется ГАМК-ергическим механизмом в переднем гипоталамусе. Анксиолитическое действие кампирона выявляется только в условиях негативно-стрессового зоосоциального воздействия и опосредуется серотонинергическими системами этого образования лимбического мозга.

Ключевые слова: передний гипоталамус, тревога, анксиолитики, нейрохимические механизмы

ЭНАНТИОМЕРЫ СИМПАТОМИМЕТИКОВ: СВЯЗЬ МЕЖДУ КОНФИГУРАЦИЕЙ И ВЛИЯНИЕМ НА НЕЙРОНАЛЬНЫЙ ЗАХВАТ КАТЕХОЛАМИНОВ

Р.  А.  Альтшулер

С помощью молекулярных моделей энантиомеров симпатомиметиков (СМ) рассмотрен механизм, обусловливающий различие в активности энантиомеров, как ингибиторов нейронального захвата катехоламинов. Показано, что у энантиомеров СМ при взаимодействии с местами связывания мембранного транспортера положение заместителей на асимметрических атомах углерода может быть как энергетически выгодным, так и неблагоприятным. Оценка положения этих заместителей в биофазе позволяет рационально объяснить взаимосвязь между конфигурацией энантиомеров СМ и рангом их ингибирующей активности.

ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

СЕМАКС ПРЕДУПРЕЖДАЕТ ПОВЫШЕНИЕ ГЕНЕРАЦИИ ОКСИДА АЗОТА В МОЗГЕ КРЫС, ОБУСЛОВЛЕННОЕ НЕПОЛНОЙ ГЛОБАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

О.  Е.  Фадюкова, А.  А.  Алексеев, В.  Г.  Башкатова, И.  А.  Толордава, В.  С.  Кузенков, В.  Д.  Микоян, А.  Ф.  Ванин, В.  Б.  Кошелев, К.  С.  Раевский

В опытах на крысах линии Вистар, у которых моделировали неполную глобальную ишемию мозга путем двусторонней перевязки сонных артерий, обнаружено двукратное увеличение генерации оксида азота (NO) и умеренное повышение содержания вторичных продуктов перекисного окисления липидов в коре мозга, при этом выявлена высокая степень корреляции между содержанием NO и выраженностью неврологического дефицита у ишемизированных животных. Синтетический пептид семакс (фрагмент АКТГ_4-7Pro-Gly-Pro) в суммарной дозе 0,3  мг/кг предупреждал развитие неврологических нарушений и увеличение генерации NO в мозге.

Ключевые слова: глобальная ишемия мозга, оксид азота, перекисное окисление липидов, семакс

ВЛИЯНИЕ ТИОТРИАЗОЛИНА НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ И КИСЛОРОДНЫЙ БАЛАНС МОЗГА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ДЕЙСТВИЯ ОБЩЕЙ ВИБРАЦИИ

И.  Д.  Сапегин

В хронических экспериментах на бодрствующих кроликах с вживленными в кору больших полушарий, таламус и гипоталамус игольчатыми электродами методом водородного клиренса изучены изменения локального кровотока (КТ) и реактивности сосудов на гиперкапнию и гипероксию, а также методом полярографии- напряжение кислорода (РО) в тканях указанных структур. Действие общей вибрации, моделируемой при помощи специального стенда, вызывало замедление локального КТ в коре и гипоталамусе, угнетение реакций сосудов, особенно констрикторных на гипероксию, а также падение РО во всех исследованных структурах. Тиотриазолин, действуя на энергетический обмен нейронов и снижая их потребность в кислороде, предупреждал снижение, и вызывал рост РО, не препятствуя замедлению КТ и угнетению реакций сосудов.

Ключевые слова: тиотриазолин, вибрация, мозговое кровообращение

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ТАУРИНА НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Л.  К.  Хныченко, В.  В.  Бульон, Н.  С.  Сапронов

В опытах на крысах изучено влияние препарата ТАУ-5 из группы N-фенилалкильных производных таурина на метаболические сдвиги в сердце при экспериментальном инфаркте миокарда. Установлено противоишемическое действие препарата, обусловленное восстановлением активности ферментов энергетического обмена, снижением интенсивности перекисного окисления липидов, нормализацией активности ферментов антиоксидантной защиты. По результатам морфологического анализа и изучения метаболического статуса сердца противоишемический эффект препарата сопоставим с таковым у неотона.

Ключевые слова: стресс, ишемия, метаболизм, производные таурина, неотон

ТОЛЕРАНТНОСТЬ СЕРДЦА КРЫС К АРИТМОГЕННЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ В УСЛОВИЯХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ К_АТР-КАНАЛОВ

Л.  Н.  Маслов, А.  В.  Крылатов, А.  Ю.  Лишманов, Н.  В.  Соленкова, С.  А.  Богомаз,

Обнаружено, что внутривенное введение кардиоселективного активатора К_АТР-каналов BMS 180448 (3  мг/кг) за 15  мин до коронароокклюзии (10  мин) уменьшало возникновение ишемических и реперфузионных аритмий у крыс. Введение BMS 180448 за 2  мин до реперфузии вызывало сходный антиаритмический эффект. Предварительное введение BMS 180448 предупреждало развитие CsCl-индуцированных аритмий, но никак не влияло на возникновение эпинефрин-индуцированных аритмий. В противоположность этому, BMS 180448 потенциировал аритмогенное действие CaCl. Механизм антиаритмического действия BMS 180448 дискутируется.

Ключевые слова: аритмии, антиаритмическое действие, кардиоселективный активатор К_АТР-каналов

ХАРАКТЕРИСТИКИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЛОЗАРТАНОМ И КАПТОПРИЛОМ И ПОСЛЕ ЕЕ ОТМЕНЫ

В.  М.  Горбунов, Л.  В.  Савина, В.  И.  Метелица, А.  Д.  Деев

Влияние длительной терапии лозартаном (50 – 100  мг 1 раз в день) и каптоприлом (25 – 50  мг 2 раза в день) и ее отмены на суточный профиль артериального давления (АД) изучено в открытом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах у 22 больных с мягкой умеренной артериальной гипертензией. Больные включались в исследование, если средний уровень диастолического АД по данным мониторирования, проведенного в условиях стационара был і 90  мм рт.ст. Антигипертензивный эффект лозартана превосходил по абсолютной величине и равномерности эффект эквивалентной дозы каптоприла. При лечении лозартаном среднегрупповые значения коэффициента конечный эффект:пиковый эффект составили 61,5 % для систолического АД и 61,3 % для диастолического АД. Аналогичные показатели для каптоприла составили 21,2 и 26,9 % соответственно. Значения “индекса сглаживания” при лечении обоими препаратами достоверно не отличались. Лечение лозартаном и каптоприлом и его отмена не оказывали влияния на суточный профиль и вариабельность АД. Внезапное прекращение приема лозартана и каптоприла не вызывало у обследованных больных синдрома отмены. Напротив, статистически достоверный эффект изученных препаратов сохранялся еще как минимум 4 дня после прекращения их приема. Учитывая низкую равномерность эффекта каптоприла при его назначении 2 раза в день, больным со стабильной умеренной гипертензией этот препарат следует назначать 3 раза в день. У этой же категории больных лозартан и каптоприл, видимо, целесообразнее применять в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, лозартан, каптоприл, коэффициент конечный эффект: пиковый эффект, “индекс сглаживания”

ФАРМАКОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

ЭСТРОГЕННАЯ И КОНТРАЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ 17-R-ОКСИМИНОПРОИЗВОДНЫХ 9a-ОКСИ-11b-НИТРОКСИЭСТРОНОВ

Т.  И.  Иваненко, Г.  Н.  Плужникова, В.  П.  Федотов

В опытах на крысах самках исследовали эстрогенную (утеротропную, УА) и контрацептивную (КА) активность двух модифицированных стероидов 17-R-оксиминопроизводных 9a-окси-11b-нитроксиэстрона (соединение I и II) в сравнении с этинилэстрадиолом и местранолом при введении внутрь. Показано, что соединения I и II проявили около 50 % от свойственной этинилэстрадиолу и местранолу эстрогенной активности и выраженный контрацептивный эффект, особенно в сравнении с местранолом. На разобщение эффектов I и II в пользу КА свидетельствует и индекс контрацепции, или отношение КА/УА. Соединения I и II не оказывали летального действия при испытании на острую токсичность в опытах на мышах-самках.

Ключевые слова: модифицированные эстрогены, эстрогенная и контрацептивная активности, индекс контрацепции, крысы, острая токсичность, мыши

ФАРМАКОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

СОПОСТАВЛЕНИЕ АНТИОКСИДАНТНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРОИЗВОДНЫХ БИОФЛАВОНОИДОВ И ДУБИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Л.  В.  Яковлева, О.  А.  Герасимова, И.  В.  Карбушева, А.  К.  Ивахненко, Н.  Д.  Бунятян, Т.  С.  Сахарова

Проведено экспериментальное изучение новых растительных препаратов полифенольной природы, производных биофлавоноидов (пифламин) и эллаготаннинов (альтан и эллаговая кислота). Установлены антиоксидантные свойства исследуемых препаратов, что проявилось ингибированием патологического перекисного окисления липидов, восстановлением функциональной активности компонентов антиоксидантной системы, стабилизацией мембран гепатоцитов.

Ключевые слова: биофлавоноиды, дубильные вещества, пифламин, альтан, эллаговая кислота, антиоксидантные свойства, перекисное окисление липидов, мембраностабилизирующая активность

ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

ИММУНОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ГИМАНТАНА

Г.  И.  Нежинская, Е.  А.  Вальдман, П.  Г.  Назаров, Т.  А.  Воронина

Проведено исследование иммунотропной активности нового производного аминоадамантана гидрохлорида N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина (А-7) — гимантана, оказывающего противопаркинсоническое действие. Установлено, что гимантан в терапевтической дозе 10  мг/кг обладает выраженными иммунотропными свойствами. Препарат после однократного введения инициирует высокую активность В-лимфоцитов у мышей в течение 21  сут. Гимантан подавляет реакцию гиперчувствительности замедленного типа на полный адъювант Фрейнда, но интенсифицирует реакцию немедленного типа на лошадиную сыворотку у морских свинок. Гимантан усиливает поглотительную активность макрофагов перитонеального экссудата, при этом не оказывает существенного влияния на продукцию макрофагами супероксид-аниона. Полученные результаты позволяют предполагать, что установленная в спектре действия гимантана иммуномодулирующая активность, при паркинсонизме, может вносить вклад в реализацию его симптоматического и нейропротекторного эффекта.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, противопаркинсонические средства, иммунотропная активность, макрофаги, реакция гиперчувствительности замедленного типа, реакция гиперчувствительности немедленного типа, антителообразующие клетки

ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ АВЕРСЕКТИНА C ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ И ФОРМАХ ВВЕДЕНИЯ

Т.  С.  Новик, Р.  В.  Бару, В.  А.  Рябова, С.  И.  Чукина, Е.  Б.  Кругляк, В.  А.  Мосин, В.  А.  Дриняев

Изучена острая токсичность аверсектина C на крысах и мышах при введении внутрь, ингаляционном и накожном путях введения. Препарат менее токсичен для крыс по сравнению с мышами: ЛД₅₀ при введении внутрь соответственно 90 и 33  мг/кг. Наибольшую токсичность аверсектин C проявляет при ингаляционном воздействии (ЛД₀ для крыс — 40  мг/кг) и наименьшую — при нанесении на кожу (ЛД₀ для крыс — 1700  мг/кг).

Ключевые слова: аверсектин C, острая токсичность

РАЗНЫЕ АСПЕКТЫ

ВЛИЯНИЕ ДАФЛОНА НА ТРАНСКАПИЛЛЯРНЫЙ ОБМЕН ЖИДКОСТИ В ЗАДНИХ КОНЕЧНОСТЯХ НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС ВИСТАР

А.  Н.  Мурашов, Р.  И.  Бирюков, О.  Н.  Хохлова, О.  С.  Медведев

Исследовали влияние дафлона (внутрь, 100  мг/кг/сут в течение 8 дней) на транскапиллярный обмен жидкости в задних конечностях наркотизированных крыс Вистар. Обмен оценивали по артериовенозной разности плотности крови в условиях ортостаза и антиортостаза. Дафлон снижал фильтрацию жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство и не оказывал влияния на реабсорбцию.

Ключевые слова: дафлон, транскапиллярный обмен жидкости, артериовенозная разность плотности крови, фильтрация, реабсорбция

АКТИВНОСТЬ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ НЕПОЛОВОЗРЕЛЫХ КРЫС И КРОЛИКОВ ПРИ СИНДРОМЕ ДЛИТЕЛЬНОГО СДАВЛИВАНИЯ И КОРРЕКЦИИ ЕГО НАРУШЕНИЙ БЕНЗОНАЛОМ

Ф.  Х.  Рахматуллаев, З.  З.  Хакимов

У экспериментальных животных (кролики и крысы) месячного возраста в посткомпрессионном периоде синдрома длительного сдавливания оценивали влияние бензонала на параметры фармакокинетики антипирина, продолжительность гексаналового сна и уровень среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови. Установлено, что бензонал восстанавливает значительно сниженную при синдроме длительного сдавливания детоксицирующую функцию печени и устраняет выраженную эндотоксемию.

Ключевые слова: фармакокинетика антипирина, синдром длительного сдавливания, бензонал

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

НОВЫЕ ИСТОЧНИКИ ОКИСИ АЗОТА, ИХ ВОЗМОЖНАЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ

Ю.  М.  Петренко, Д.  А.  Шашурин, В.  Ю.  Титов

Окись азота является ключевым соединением в системе регуляции микроциркуляции и в других жизненно важных процессах. В данной работе рассматриваются особенности ее метаболических превращений и возможные пути биосинтеза в организме. В настоящее время главным ее источником в организме признается ферментативный синтез из L-аргинина с помощью NO-синтазы. Известно также, что источниками NO в организме могут выступать некоторые вещества, часть которых применяют в качестве лекарственных средств. Среди них важное место занимает класс соединений под общим названием органические нитраты. Что же касается неорганических нитратов и нитритов, то их действие в организме остается предметом обсуждения. Последние, из-за загрязнения ими среды обитания человека, стали постоянно действующим токсическим фактором в организме. Принято считать, что их токсическое действие проявляется, главным образом, в индукции метгемоглобинобразования. Вместе с тем в последнее время стали появляться данные, свидетельствующие о возможности синтеза окиси азота в организме из неорганических нитритов, осуществляемого ксантиноксидазой в присутствии НАДН в качестве донора электронов. Более того, установлено, что ксантиноксидаза обладает не только нитрит-, но и нитрат-редуктазными свойствами. Поэтому можно полагать, что в организме функционирует нитрат-нитритный ксантиноксидазный источник окиси азота. Отмеченное может иметь важное физиологическое значение для организма. В работе отмечается, что источник окиси азота может появляться и в процессах взаимодействия нитритов с миоглобином и гемоглобином. Иными словами, при нитрит-индуцированном метгемоглобинобразовании и метмиоглобинобразовании генерируется окись азота, причем достаточно эффективно. Достоверность такого утверждения высока, так как базируется на регистрации окиси азота в указанных процессах с помощью чувствительных NO- селективных электродов. По данным литературы данный способ регистрации окиси азота в сложных биообъектах признается наиболее достоверным. Показано, что процесс нитрит-индуцированного метгемоглобинобразования имеет характерные особенности, существенно изменяющиеся под действием различных веществ эндогенной и экзогенной природы. При таких условиях генерация окиси азота в указанных процессах может существенным образом меняться и, в частности, при определенных обстоятельствах усиливаться. В работе обсуждается возможная физиологическая роль различных источников окиси азота: участие в регуляции процессов свертывания крови, регуляции состояния эритроцитов, распределении кровотока и других. Определено место новых источников NO среди других известных механизмов синтеза окиси азота.