№ 5 (2002)

ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ

ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА НОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ

Т. А. Воронина, С. Б. Середенин

На основании современных знаний о патогенезе стресса, неврозов, неврозоподобных состояний дано представление о спектре фармакологической активности, механизмах действия традиционных анксиолитиков, определены наиболее перспективные направления поиска новых анксиолитиков, осуществляемые в последние годы в России и за рубежом. Особое внимание уделено анксиолитикам нового поколения: веществам с различной тропностью к субъединицам бензодиазепинового и ГАМК рецепторов, эндогенным и экзогенным мембранным регуляторам этих рецепторов, глутаматергическим и серотонинергическим анксиолитикам, гормональным веществам, метаболитам обмена нуклеиновых кислот, веществам, влияющим на энергетический обмен, нейропептидам с анксиолитическим эффектом и др. Представлена новая классификация анксиолитиков на основе механизмов их действия.

Ключевые слова: анксиолитик, бензодиазепины, ГАМК, мембранные модуляторы рецепторов, гидазепам, афобазол, мексидол, золпидем, имидазенил, буспирон, ритансерин, эндозепины, нейропептиды-анксиолитики

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

ЛОКОМОТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ И ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА c-FOS В МОЗГЕ МЫШЕЙ C57BL и BALB/c: ЭФФЕКТЫ D-АМФЕТАМИНА И СИДНОКАРБА

И. А. Новоселов, А. Б. Черепов, К. С. Раевский, К. В. Анохин

Исследовали влияние психостимуляторов D-амфетамина и сиднокарба на локомоторную активность и экспрессию белка c-Fos в мозге мышей двух линий — C57BL и BALB/c. Показано, что оба психостимулятора вызывают значительное повышение локомоторной активности и выраженную индукцию Fos-белка у мышей обеих линий. Эффект D-амфетамина в отношении двигательной активности оказался более выраженным у мышей C57BL, что коррелирует со степенью индукции c-Fos в области вторичной моторной коры мозга. Сиднокарб вызывает более сильную по сравнению с D-амфетамином экспрессию Fos-белка в центральной части прилежащего ядра мозга мышей С57BL. Инъекция 0,85 % раствора NaCl сопровождалась умеренным увеличением двигательной активности у мышей обеих линий (без межлинейных различий), в то время как индукция Fos-белка во вторичной моторной коре и перегородке была более отчетливо выражена у мышей линии C57BL.

Ключевые слова: психостимуляторы, двигательная активность, c-Fos, мыши, C57BL, BALB/с

О МОНОАМИНЕРИЧЕСКИХ И АМИНОКИСЛОТЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ЗАДНЕГО ГИПОТАЛАМУСА В РЕАЛИЗАЦИИ АНТИАВЕРСИВНЫХ ЭФФЕКТОВ АНКСИОСЕДАТИВНЫХ И АНКСИОСЕЛЕКТИВНЫХ СРЕДСТВ НА РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЯХ ТРЕВОГИ

А. Н. Талалаенко, Д. В. Панкратьев, Н. В. Гончаренко

В опытах на крысах в тестах избегания “освещенной площадки” и “угрожающей ситуации” предварительное внутрибрюшинное введение и последующая микроинъекция в задний гипоталамус комбинаций моноаминов, аминокислот медиаторного действия, их агонистов и антагонистов обнаруживают неодинаковую функциональную значимость исследованного нейрохимического профиля этого образования лимбического мозга в реализации тревожных состояний различного генеза. Фармакологический анализ с локальным введением в задний гипоталамус анксиоседативных и анксиоселективных средств показал, что антиаверсивное действие хлордиазепоксида, фенибута и индотера реализуется только в условиях доминирования мотивации страха, а кампирона — негативно-стрессовых зоосоциальных воздействий и опосредуется соответственно ГАМК- и серотонин-ергическим профилем синаптических переключений заднего гипоталамуса.

Ключевые слова: задний гипоталамус, тревога, анксиолитики, нейрохимические механизмы

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА НЕЙРОАКТИВНЫХ АМИНОКИСЛОТ В КОРЕ БОЛЬШОГО МОЗГА КРЫС ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ МОРФИНОМ

М. Н. Курбат, В. В. Лелевич

Исследовали влияние острой и хронической морфиновой интоксикации на содержание аспартата, глутамата, глутамина, глицина и ГАМК в коре большого мозга крыс. При острой интоксикации наибольшие изменения наблюдаются при дозе морфина 10 мг/кг и заключаются в превалировании процессов возбуждения. При хроническом введении морфина отмечается повышение тормозных аминокислот в коре.

Ключевые слова: наркомания, морфин, кора большого мозга, аминокислоты, аспартат, глутамат, таурин, глицин, ГАМК

ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

ДЕЙСТВИЕ НОВЫХ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ III КЛАССА — КАРДИОЦИКЛИДА И НИБЕНТАНА НА ФОНЕ АКТИВАЦИИ b-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ СЕРДЦА

А. И. Турилова, Н. Ш. Кацитадзе, Н. В. Каверина

В опытах на наркотизированных крысах с регистрацией ЭКГ исследовали влияние нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида в сравнении с нибентаном на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и изменения интервалов ЭКГ (PQ, QRS, QT и QTc) в условиях стимуляции b-адренорецепторов изопротеренолом. Установлено, что кардиоциклид сохраняет свойства препарата III класса, что выражается уменьшением ЧСС и удлинением интервала QT. На проведение кардиоциклид не влияет. Действие нибентана, в отличие от кардиоциклида, ослабляется на фоне активации симпатических влияний на сердце.

Ключевые слова: антиаритмические средства, b-адренорецепторы

ИССЛЕДОВАНИЕ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ МАКСИДОЛА С АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

А. А. Котляров, Л. Д. Смирнов, Л. Э. Смирнова, Н. В. Куркина, Л. А. Балыкова, Т. Н. Карякина

Изучено влияние мексидола на острую токсичность и электрофизиологические эффекты нибентана, пропранолола и верапамила в эксперименте. Установлено, что мексидол усиливает способность пропранолола и верапамила угнетать автоматизм синусового узла; ослабляет отрицательный дромотропный эффект нибентана; уменьшает способность нибентана, пропранолола и верапамила увеличивать рефрактерность миокарда. Вероятно, эти эффекты обусловлены опосредованным действием мексидола на ионные каналы.

Ключевые слова: мексидол, нибентан, пропранолол, верапамил, электрофизиологические исследования

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИСРАДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Л. И. Светый, С. Н. Алехин

Установлено, что регулярный прием исрадипина приводит к росту средних величин С_max на 21,7 % и AUC на 21,8 %, что способствует возрастанию фармакодинамических эффектов, однако кумуляции не происходит (Cl_t, T_1/2 и Т_max достоверно не меняются). Максимум гемодинамического эффекта исрадипина после однократного приема внутрь в дозе 5 мг совпадает со временем достижения максимальной концентрации в крови. Прослеживается достоверная корреляционная связь между гипотензивным эффектом, ОПСС и концентрацией исрадипина в плазме крови.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, исрадипин, центральная гемодинамика, гипотензивный эффект, концентрация исрадипина в плазме крови

СВЯЗЫВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ДИЦИКЛОГЕКСИЛАМИДОВ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С МУСКАРИНОВЫМИ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАМИ И b-АДРЕНОРЕЦЕПТОРАМИ

Е. Г. Брусова, Н. В. Каверина, А. М. Лихошерстов

Изучали связывание производных дициклогексиламидов N-замещенных аминокарбоновых кислот (ДЦГА N-AKK) с м холинорецепторами (МР) коры мозга крыс и с b1-адренорецепторами (АР) сердца крыс. Наибольшее сродство к МР обнаружено у препаратов АЛ-275 (IC₅₀ 2,8 мкМ) и АЛ-315 (IC₅₀ 3,2 мкМ). Остальные соединения, за исключением АЛ-310 (IС₅₀ > 100), взаимодействовали с МР с меньшим сродством. Способность связываться с b1-АР сердца крыс обнаружена только у одного производного ДЦГА N-АКК, препарата АЛ-298 (IC₀ 38 мкМ). М-холиноблокирующая активность некоторых производных ДЦГА N-АКК, в первую очередь, препаратов АЛ-275 и АЛ-315, может иметь существенное значение в реализации их антиаритмической активности.

Ключевые слова: дициклогексиламиды N-замещенных аминокарбоновых кислот, мускариновые рецепторы, b-адренорецепторы, аритмия, фибрилляция

ФАРМАКОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

КОРРЕКЦИЯ ЗАДИТЕНОМ НАРУШЕНИЙ АКТИВНОСТИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ И АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ

С. Р. Исмаилов

В опытах на белых крысах изучено влияние антигистаминного препарата задитена на активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы при сенсибилизации и анафилактическом шоке. Сенсибилизация и анафилактический шок приводят к существенным сдвигам в активности пищеварительных ферментов поджелудочной железы, что может привести к нарушению расщепления и усвоения углеводов, белков и жиров. Задитен сглаживает наблюдаемые сдвиги в ферментсинтезирующей системе поджелудочной железы в условиях данной патологии.

Ключевые слова: задитен, сенсибилизация, анафилактический шок, пищеварительные ферменты поджелудочной железы

ФАРМАКОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ВЛИЯНИЕ ИНТЕРФЕРОНА-a НА АГРЕГАЦИЮ И СИСТЕМУ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

А. В. Ягода, П. В. Корой

Агрегация тромбоцитов и содержание в них циклических нуклеотидов (ЦН) изучены у 44 больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), вирусным циррозом печени (ЦП) и у 10 здоровых добровольцев до и через 6 ч после введения интерферона-a. У больных определено повышение содержания ЦН и снижение агрегации тромбоцитов (АТ) с полярными значениями при циррозе печени. При увеличении активности ХВГ и тяжести ЦП уровень ЦН в тромбоцитах возрастал, а их функциональная активность снижалась. После первого введения интерферона-a количество ЦН в тромбоцитах уменьшалось у больных ЦП, ХВГ с низкой АТ и возрастало при хроническом гепатите с исходно повышенной АТ. Выявлено нормализующее влияние интерферона-a на активность тромбоцитов у больных ХВГ и ЦП.

Ключевые слова: агрегация тромбоцитов, циклические нуклеотиды, хронические вирусные заболевания печени, интерферон-a

ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ ДРОПЕРИДОЛА И ТРАМАДОЛА НА ГЕМОСТАЗ КРОЛИКОВ

В. В. Большаков, А. В. Сапожков, С. В. Денисова

В экспериментах на бодрствующих кроликах изучено влияние анальгетика трамадола, нейролептика дроперидола и их комбинации на свертывающую активность плазмы и агрегацию тромбоцитов. Обнаружено, что трамадол, дроперидол и их комбинация ускоряют и усиливают коагуляцию плазменных белков, агрегацию тромбоцитов, угнетают дезагрегацию.

Ключевые слова: дроперидол, трамадол, свертывающая активность крови

ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

ВЛИЯНИЕ УНИТИОЛА НА ИЗМЕНЕНИЕ ИММУНОТОКСИЧНОСТИ 2- ХЛОРЭТЕНИЛДИХЛОРАРСИНА

П. Ф. Забродский, В. Г. Германчук, М. Л. Нодель

В экспериментах на крысах линии Вистар установлено, что 2-хлорэтенилдихлорарсин ( b-хлорвинилдихлорарсин) при однократном подкожном введении в дозе 0,7 ЛД₅₀ (1,0 ЛД₅₀ — 3,8  ± 0,7 мг/кг) вызывает снижение основных показателей неспецифической резистентности организма (НРО), активности естественных клеток-киллеров, антителообразования преимущественно к Т-зависимому антигену, антителозависимой клеточной цитотоксичности и реакции гиперчувствительности замедленного типа. Унитиол после острого воздействия отравляющего вещества увеличивает параметры НРО и системы иммунитета, однако их полного восстановления не происходит.

Ключевые слова: 2-хлорэтенилдихлорарсин, острая интоксикация, унитиол, антидот, иммунотоксичность

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОТРАВЛЕНИЙ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИМ ПИРЕТРОИДОМ ЦИПЕРМЕТРИНОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГИДРОБИОНТОВ Daphnia magna Straus

Н. П. Подосиновикова, Н. Е. Соловьева, Л. А. Муковский, В. В. Петров, Б. Б. Матвеев, В. Б. Долго-Сабуров

Представлены данные фармакологического анализа о вовлечении в патогенез острого отравления циперметрином нарушений различных систем организма: системы возбуждающих аминокислот (ВАК), процессов свободнорадикального окисления, функции натриевых каналов, тонуса холинергической иннервации. Скрининг препаратов различных фармакологических групп при отравлении пиретроидами (блокаторы ВАК-рецепторов, антиоксиданты, блокаторы натриевых каналов, м-холиноблокаторы) выявил перспективные средства для лечения отравлений циперметрином.

Ключевые слова: пиретроиды, циперметрин, средства терапии

РАЗНЫЕ АСПЕКТЫ

ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ АГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА МОДЕЛИ ТРАВМАТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА У КРЫС

Г. З. Суфианова, Л. А. Усов, А. А. Суфианов, Ю. П. Переломов, Л. Ю. Раевская, А. Г. Шапкин

Изучены возможности нейропротекторной терапии А-агонистами аденозином и циклопентиладенозином (ЦПА) на модели травматического компрессионного повреждения спинного мозга у крысы, наиболее близко воспроизводящей этот патологический процесс в клинике у человека. Травму спинного мозга создавали дозированной экстрадуральной компрессией сегмента спинного мозга на нижнегрудном уровне. Аденозин и ЦПА вводились подкожно в дозе 300 и 2,5 мг/кг соответственно за 1 ч до травмы. Защитное действие изучали путем сравнения неврологических, электромиографических и гистопатологичеcких изменений при травме, а также на фоне введения аденозина и ЦПА. Показан выраженный и статистически значимый нейропротекторный эффект А₁-агониста ЦПА на избранной модели травматического повреждения спинного мозга крысы. Аденозин является реальным, но более слабым протектором. Перспективно использование А-агонистов в клинической практике.

Ключевые слова: аденозин, А1-агонист циклопентиладенозин, травма, спинной мозг, крысы

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ МОНОФОСФОНАТА ДИМЕФОСФОНА И БИФОСФОНАТА КСИДИФОНА НА ГИСТОМОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СТРОЕНИЯ ПОЗВОНКОВ КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОГО ОСТЕОПОРОЗА

Л. Е. Зиганшина, З. А. Бурнашова, И. Х. Валеева, И. Г. Салихов, Д. Э. Цыплаков, А. Ю. Галяутдинова., Ю. В. Гарифуллова, В. С. Валиев

На модели стероидного остеопороза исследована эффективность монофосфоната димефосфона в сравнении с бифосфонатом ксидифоном. Преднизолон в микропрепаратах поясничного позвонка понижал общую относительную плотность трабекул за счет хрящевой и костной ткани, уменьшал общую клеточную численность костной ткани, снижал содержание кальция. Димефосфон на фоне преднизолона нормализовал общую относительную плотность трабекул за счет хрящевой ткани, нормализовал общую клеточную численность костной ткани и содержание кальция в позвонке. Ксидифон на фоне преднизолона повышал общую относительную плотность трабекул за счет увеличения содержания собственно костной ткани, не влиял на сниженное преднизолоном содержание хрящевой ткани, общую клеточную численность и содержание кальция в позвонке.

Ключевые слова: остеопороз, глюкокортикостероиды, димефосфон, ксидифон

НОВЫЙ ПРЕПАРАТ

ОРИГИНАЛЬНЫЙ НООТРОПНЫЙ И НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЙ ПРЕПАРАТ НООПЕПТ

Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, Т. А. Воронина, С. Б. Середенин

В статье приведено описание основных свойств препарата, созданного в результате оригинального подхода – дизайна коротких пептидов на основании имитации структуры непептидного нейротропного средства, в частности дизайна дипептидных ноотропов, имитирующих структуру пирацетама. Экспериментальное исследование ГВС-111 (этилового эфира N-фенилацетил-L-пролилглицина) показало, что препарат превосходит пирацетам не только по уровню эффективных доз (в 1000 раз меньших для ГВС-111, чем для пирацетама), но и по спектру мнемотропной активности. В отличие от пирацетама, облегчающего только ранние фазы обработки информации, ГВС-111 влияет также на процессы консолидации, хранения и извлечения информации. Выявлено наличие у препарата селективного анксиолитического действия. В условиях ишемии мозга и на различных моделях нейрональных культур продемонстрирован выраженный нейропротективный эффект ГВС-111. Показано, что его основу составляет антиоксидантный эффект, способность блокировать нейротоксическое действие избыточного кальция и глютамата, противовоспалительный эффект, улучшение реологических свойств крови. Впервые выявленный факт сохранения активности ГВС-111 не только в условиях парентерального введения, но и при введении внутрь, составляющий принципиальное отличие этого дипептида от пептидов более сложной структуры, послужил основанием для разработки лекарственной формы препарата для приема внутрь. В настоящее время ГВС-111 (ноопепт, таблетки по 5 и 10 мг) проходит клинические испытания в качестве средства коррекции когнитивных нарушений церебро-васкулярного и травматического генеза.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ИММУНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ЭПИФИЗАРНОГО МЕЛАТОНИНА

Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер

Основной гормон эпифиза мелатонин способен различными путями (прямо или опосредованно) влиять на состояние иммунной системы. Иммунотропные свойства гормона могут определять его стресспротективный, противоопухолевый и антивирусный эффекты.

Ключевые слова: мелатонин, иммунитет