Открытый доступ  Платный доступ или доступ для подписчиков

Неалкогольная жировая болезнь печени — чрезвычайно распространенное мультисистемное метаболическое заболевание, для лечения которого до сих пор не разработаны лекарственные средства с достаточной эффективностью и безопасностью. Целью настоящей работы стала оценка гепато- и нейропротекторного потенциала фиксированной комбинации фармакологических веществ: янтарной кислоты (88,3 мг/кг/сут), метионина (70,64 мг/кг/сут) и рибофлавина (1,06 мг/кг/сут) в сравнении с адеметионином (211 мг/кг/сут) при курсовом (3 мес) введении внутрь мышам-самцам с экспериментальным неалкогольным стеатогепатитом. Экспериментальный неалкогольный стеатогепатит у мышей сопровождался снижением выживаемости (относительный риск летального исхода 10,05, p < 0,01), характерными изменениями морфологии печени (стеатоз, баллонная дистрофия гепатоцитов, патологическая клеточная инфильтрация) и биохимических показателей крови (увеличение активности аланинаминотрансферазы, p < 0,01), индукцией маркеров фиброгенеза и стеатоза (гиалуронансинтазы-2 (HAS2), стеароил-коэнзим А-десатуразы (SCD1), p < 0,05). Также наблюдали снижение общей двигательной и исследовательской активности (уменьшение скорости движения и числа заглядываний в отверстия, p < 0,05; уменьшение числа стоек, p < 0,01), рабочей памяти (снижение частоты спонтанного чередования, p < 0,05) и физической работоспособности мышей (уменьшение времени вынужденного плавания, p < 0,01). Как комбинация фармакологичесих веществ, так и препарат сравнения адеметионин обладали антицитолитическим эффектом (снижали активность трансаминаз, p < 0,05) и оказывали положительное влияние на экспрессию тканевых маркеров поражения печени (повышали экспрессию аполипопротеина А1, матриксной металлопротеиназы-9, p < 0,05; снижали экспрессию HAS2, SCD1, p < 0,05). Применение комбинации фармакологических веществ сопровождалось нормализацией состояния краткосрочной памяти (увеличивало частоту спонтанного чередования, p < 0,01) и позволяло восстановить уровень исследовательской активности мышей (повышало число заглядываний в отверстия, p < 0,05), не оказывая существенного влияния на уровень их тревожности. Ни один из исследованных вариантов фармакологического воздействия не оказывал влияния на физическую работоспособность и показатели функции нейромоторного аппарата. Таким образом, комбинация фармакологических веществ при курсовом введении обладает способностью восстанавливать морфологию и функции печени, а также оказывать влияние на сопутствующие неврологические нарушения без влияния на тревожно-подобное поведение мышей, в отличие от адеметионина. Механизмы действия и отдельные аспекты гепато- и нейротропной активности комбинации требуют дальнейшего уточнения.

неалкогольная жировая болезнь печени; неалкогольный стеатогепатит; янтарная кислота; метионин; рибофлавин; адеметионин; гепатопротекция; нейропротекция; мыши

В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова и др., Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 32(4), 104 – 140 (2022); doi: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140

Н. Н. Каркищенко, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов и др., Биомедицинское (доклиническое) изучение лекарственных средств, влияющих на физическую работоспособность. Методические рекомендации, Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства, Москва (2017).

Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина и др., Эксперим. и клин. гастроэнтерол., 1(1), 4 – 52 (2021); doi: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52

С. В. Оковитый, Лечащий врач, 8, 38 – 43 (2020); doi: 10.26295/os.2020.65.19.005

С. В. Оковитый, К. Л. Райхельсон, В. А. Приходько, Эксперим. и клин. гастроэнтерол., 203(7), 5 – 20 (2022); doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-5-20

А. И. Павлов, А. Ф. Иволгин, С. В. Катенко и др., Терапевт. архив, 93(8), 890 – 896 (2021); doi: 10.26442/00403660.2021.08.200974

В. А. Приходько, С. В. Оковитый, Терапия, 8(7(59)), 64 – 77 (2022); doi: 10.18565/therapy.2022.7.64-77

К. Л. Райхельсон, Э. А. Кондрашина, Терапевт. архив, 91(2), 134 – 142 (2019); doi: 10.26442/00403660.2019.02.000130

B. H. Cline, H. W. Steinbusch, D. Malin, et al., BMC Neurosci., 18(13), 110 (2012); doi: 10.1186/1471-2202-13-110

J. Espinosa-Raya, M. Espinoza-Fonseca, O. Picazo, J. Trujillo-Ferrara, Med. Chem., 3(1), 7 – 11 (2007); doi: 10.2174/157340607779317526

A. Gonzalez, C. Huerta-Salgado, J. Orozco-Aguilar, et al., Oxid. Med. Cell Longev., 2020, 1617805 (2020); doi: 10.1155/2020/1617805

X. Gu, D. Tang, Y. Xuan, et al., Sci Rep., 13(1), 5304 (2023); doi:10.1038/s41598-023-32115-4

S. Hemmann, J. Graf, M. Roderfeld, E. Roeb, J. Hepatol., 46(5), 955 – 975 (2007); doi: 10.1016/j.jhep.2007.02.003

K. Kjærgaard, A. C. D. Mikkelsen, C. W. Wernberg, et al., J. Clin. Med., 10(4), 673 (2021); doi: 10.3390/jcm10040673

Z. Li, P. N. Pfeiffer, K. J. Hoggatt, et al., Clin. Ther., 33(12), 1985 – 1992 (2011); doi: 10.1016/j.clinthera.2011.11.010

M. E. Losada, M. C. Rubio, Eur. J. Pharmacol., 163(2 – 3), 353 – 356 (1989); doi: 10.1016/0014-2999(89)90205-7

J. M. Mato, M. L. Martínez-Chantar, S. C. Lu, Ann. Hepatol., 12(2), 183 – 189 (2013); doi: 10.1016/S1665-2681(19)31355-9

M. N. Mia, S. Z. Smrity, M. H. Bappi, et al., Food Biosci., 55, 103044 (2023); doi: 10.1016/j.fbio.2023.103044

G. Muccioli, A. Scordamaglia, S. Bertacco, R. Di Carlo, Eur. J. Pharmacol., 227(3), 293 – 299 (1992); doi: 10.1016/0922-4106(92)90007-i

J. L. Newton, D. E. Jones, E. Henderson, et al., Gut, 57(6), 807 – 813 (2008); doi: 10.1136/gut.2007.139303

V. A. Prikhodko, T. M. Matuzok, V. E. Karev, et al., Livers, 4(1), 63 – 83 (2024); doi: 10.3390/livers4010006

A. Schulz, C. Walther, H. Morrison, R. Bauer, J. Vis. Exp., 86, 51181 (2014); doi: 10.3791/51181

T. Tsuchida, Y. A. Lee, N. Fujiwara, et al., J. Hepatol., 69(2), 386 – 395 (2018); doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.011

I. A. Volchegorskii, A. I. Sintskii, I. Yu. Miroshnichenko, L. M. Rassokhina, J. Evol. Biochem. Phys., 56, 11 – 21 (2020); doi: 10.1134/S0022093020010020

D. Wahlsten, Mouse Behavioral Testing. How to Use Mice in Behavioral Neuroscience, 1st ed., Amsterdam (2010).

Y. Wang, L. Jiao, C. Qiang, et al., Biomed. Pharmacother., 171, 116116 (2024); doi: 10.1016/j.biopha.2023.116116

Y. M. Yang, M. Noureddin, C. Liu, et al., Sci. Transl. Med., 11(496), eaat9284 (2019); doi: 10.1126/scitranslmed.aat9284

D. Zhang, D. Zhou, X. Wang, et al., Eur. J. Lipid Sci. Technol., 126(1), 2300020 (2023); doi: 10.1002/ejlt.202300020