Доклиническое изучение AV0012 - ингибитора ранней стадии вирусной инфекции гепатита C. I. in vitro ADME и фармакокинетика

Александр Васильевич Иващенко, Павел М. Яманушкин, О. Д. Митькин, Е. В. Ежова, О. М. Корзинов, Н. А. Шевкун, А. Г. Корякова, Р. Н. Карапетян, В. В. Бычко, Андрей Александрович Иващенко, В. З. Агрба, Б. А. Лапин, С. В. Орлов

Аннотация


На основании иммуногистохимических исследований на модели клеточной линии гепатомы человека (Huh7), зараженной HCV (штамм JFH-1) показано, что AV0012 относится к новому классу ингибиторов HCV, блокирующих ранние стадии вирусной инфекции и подавляющих ее распространение как посредством вирусной секреции, так и через тесный клеточный контакт. Установлено, что AV0012 является специфическим ингибитором HCV и не активен по отношению к РНК-содержащим вирусам, таким как бычья диарея (BVDV), венесуэльский лошадиный энцефалит (штамм TC-83), денге тип 2 (New Guinea), желтая лихорадка (штамм 17D), лихорадка западного Нила параинфлуэнца-3, RSV (штамм A2) и Риновирус (тип 2, штамм HGP). Показано, что человеческая плазма практически не влияет на противовирусную активность AV0012 in vitro. Исследования противовирусной активности AV0012 в комбинации с интерфероном альфа 2а показали аддитивное действие комбинации ингибиторов, что свидетельствует о возможности применения AV0012 совместно с интерфероном альфа в клинических испытаниях. Показано, что AV0012 имеет высокую растворимость и стабильность в водных растворах и в плазме крови мышей, ограниченную метаболическую стабильность, низкое связывание с белками плазмы крови человека, высокую проницаемость через биологические мембраны и взаимодействует только с изоферментами 2D6 и 3A4 цитохромами P-450 человека. AV0012 быстро всасывается в кровь животных, имеет достаточно высокое время полужизни в плазме крови и высокую биодоступность, достигающую 92 % в случае обезьян.

Ключевые слова


этиловый эфир 2,4-бис(диметиламинометил)-1-метил-6-пиридин-3-ил-1H-индол-3-карбоновой кислоты; ингибитор HCV; РНК-содержащие вирусы; ADME-свойства; растворимость; стабильность; Caco-2; цитохром P-450; фармакокинетика; биодоступность; 2,4-bis(dimethylaminomethyl)-1-methyl-6-pyridin-3-yl-1'-indole-3-carboxylic acid ethyl ether; hepatitis C virus (HCV); HCV inhibitor; RNA-containing viruses; ADME properties; solubility; stability; Caco-2; cytochrome P-450; pharmacokinetics; bioavailability

Полный текст:

PDF

Литература


Р. У. Хабриев, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2 изд., ЗАО «ИИА «Ремедиум», Москва (2005), с. 47 – 60.

L. Di, E. H. Kerns, Y. Hong, H. Chen. Int. J. Pharm, 297(1 – 2), 110 – 119 (2005).

M. Fonsi, M. Orsale, E. Monteagudo, J. Biomol. Screen., 13(9), 862 – 869 (2008).

M. Gao, R. E. Nettles, M. Belema, et al., Nature, 465, 96 – 100 (2010).

N. Waters, R. Jones, G. Williams, B. Sohal, J. Pharm. Sci., 97(10), 4586 – 4595 (2008).




DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2014-77-4-33-41

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.





© Издательский дом «Фолиум», 1993–2018


Наши партнеры:

   

  

 


Наши издания:
Подписаться на наши издания
Вы можете через каталоги «Газеты. Журналы», 
сайт http://press.rosp.ru/ Агентства «Роспечать»,
а также в киосках «Роспечать» в Брянске,
Владимире, Краснодаре, Рязани и Иркутске.
Адрес pедакции:
Москва, Дмитровское ш., 157, корп. 6
Адрес для корреспонденции:
Россия, 127238 Москва, а/я 42
ИД «Фолиум», журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология»
Тел.: +7 499 258-08-28, доб. 18
E-mail: ekf@folium.ru