Открытый доступ  Платный доступ или доступ для подписчиков

Разработка новых фармакологических веществ для коррекции эндотелиальной дисфункции (ЭД) является перспективным направлением в фармакологии. В данном исследовании оценены острая токсичность, эндотелио- и кардиопротекторные свойства оригинальных малых молекул — 5-(пиррол-2-ил)- и 5-морфолинозамещенных производных 2H-имидазола. Фармакологическую активность исследовали на модели L-NAME (N-Nitroarginine Methyl Ester) индуцированной ЭД, кардиопротекторные свойства соединений оценивали на мышах путем проведения нагрузочных проб in vivo. Изучение острой токсичности исследуемых малых молекул позволило отнести их к 4 и 5 классу токсичности, соответственно. На модели L-NAME-индуцированной ЭД исследовали изучаемые соединения и эндотелиопротекторные свойства. При введении соединений в дозе 1/10 от ЛД₅₀ систолическое АД в среднем снижалось на 17,3 %, диастолическое АД — на 16,5 % и коэффициент ЭД — в среднем на 49,4 % (p ≤ 0,05 для соединений 2-4). При введении веществ 2-4 в дозе 1/50 от ЛД₅₀ систолическое АД в среднем уменьшалось на 18,3 %, диастолическое АД — на 20 %, а коэффициент ЭД — на 55,1 % (p ≤ 0,05). В группе животных, получавших соединения в дозе 1/100 от ЛД₅₀, отмечали снижение уровня систолического АД на 13,7 %, диастолического АД — на 7,1 % (p ≥ 0,05), коэффициента ЭД — на 39,8 % (p ≤ 0,05 для соединений 2 и 3). Исследуемые соединения оказывали кардиопротекторный эффект в пробе с нагрузкой объемом и в пробе на адренореактивность, снижая уровень давления в левом желудочке. В пробе с нагрузкой давление в левом желудочке животных, получавших вещества в дозе 1/10 от ЛД₅₀, в среднем снижалось на 26,3 %, в группе 1/50 от ЛД₅₀ — на 19,3 %, в группе 1/100 от ЛД₅₀ — на 18,1 %, по сравнению с группой L-NAME (p ≤ 0,05). При проведении пробы на адренореактивность показатель уровень давления в левом желудочке в среднем уменьшался в группе 1/10 от ЛД₅₀ на 20,7 %, в группе 1/50 от ЛД₅₀ — на 16,4 %, в группе 1/100 от ЛД₅₀ — на 17,3 %, по сравнению с группой L-NAME (p ≤ 0,05).

эндотелиальная дисфункция; эндотелио- и кардиопротекторная активность; 2H-имидазол; пиррол; морфолин; мыши

М. В. Корокин, Е. Н. Пашин, К. Е. Бобраков и др., Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье», 4, 11 – 19 (2009).

Б. М. Штабский, М. И. Гжегоцкий, М. Д. Гжегоцкий и др., Санитария и гигиена, 10, 49 – 51 (1980).

Д. В. Щеблыкин, Т. Г. Покровская, О. В. Щеблыкина и др., Биофарм. журн., 15(5), 34 – 42 (2023); doi: 10.30906/2073-8099-2023-15-5-34-42

A. A. Akulov, M. V. Varaksin, V. N. Charushin, O. N. Chupa-khin, Russ. Chem. Rev., 90, 374 – 394 (2021); doi: 10.1070/rcr4978

A. A. Akulov, M. V. Varaksin, P. Mampuys, et al., Org. Biomol. Chem., 19, 297 – 312 (2021); doi: 10.1039/d0ob01580f

A. A. Akulov, M. V. Varaksin, A. A. Nelyubina, et al., J. Org. Chem., 89, 463 – 473 (2024). doi: 10.1021/acs.joc.3c02230

V. N. Charushin, M. V. Varaksin, E. V. Verbitskiy, O. N. Chupakhin, Adv. Heterocycl. Chem., 144, 1-47 (2024).

O. N. Chupakhin, V. L. Rusinov, M. V. Varaksin, et al., IJMS, 23(23), 14537 (2022).

A. R. Cyr, L. V. Huckaby, S. S. Shiva, et al., Crit. Care Clin., 36(2), 307 – 321 (2020); doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.009

A. Daiber, S. Steven, A. Weber, et al., Br. J. Pharmacol., 174(12), 1591 – 1619 (2017); doi: 10.1111/bph.13517

P. D. Kolesnichenko, D. V. Shcheblykin, A. N. Demidenko, et al., J. Int. Pharmaceut. Res., 46(4), 267 – 271 (2019).

A. Kumar, A. K. Singh, H. Singh, et al., Pharmaceuticals (Basel), 16(2), 299 (2023); doi: 10.3390/ph16020299

D. J. Medina-Leyte, O. Zepeda-García, M. Domínguez-Pérez, et al., Int. J. Mol. Sci., 22(8), 3850 (2021); doi: 10.3390/ijms22083850

S. A. Sabe, J. Feng, F. W. Sellke, et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 322(5), 819 – 841 (2022).

D. V. Shcheblykin, A. A. Bolgov, M. V. Pokrovskii, et al., Res. Results Pharmacol., 8(4), 115 – 139 (2022); doi: 10.3897/rrpharmacology.8.80376

I. V. G. Silva, R. C. Figueiredo, D. R. A. Rios, Int. J. Mol. Sci., 20, 3458 (2019); doi: 10.3390/ijms20143458

T. N. Tran, M. Henary, Molecules, 27(9), 2700 (2022); doi: 10.3390/molecules27092700

M. Varaksin, T. Moseev, O. Chupakhin, et al., Org. Biomol. Chem., 15, 8280 – 8284 (2017); doi: 10.1039/c7ob01999h

J. Zhang, Rev. Cardiovasc. Med., 23(2), 73 (2022); doi: 10.31083/j.rcm2302073

S. Xu, I. Ilyas, P. J. Little, et al., Pharmacol. Rev., 73(3), 924 – 967 (2021); doi: 10.1124/pharmrev.120.000096